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包装规格：10mg in glass bottle
溶解性：溶于DMSO（17.33 mg/mL 超声，加热）
产品描述：基本信息 产品编号：P10806 产品名称：PHA-767491 hydrochloride CAS: 942425-68-5   储存条件 粉末 -20℃ 四年     分子式： C12H12ClN3O 溶于液体 -80℃ 两年 分子量 249.70 -20℃ 一个月 化学名：  1,5,6,7-Tetrahydro-2-(4-pyridinyl)-4H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one hydrochloride   Solubility (25°C)   体外 DMSO 24mg/mL (96.11mM) Ethanol Insoluble Water Insoluble 体内（现配现用） 5% DMSO+30% PEG 300+2% Tween 80+ddH2O 1mg/mL ＜1mg/ml表示微溶或不溶。 普西唐提供的所有化合物浓度为内部测试所得，实际溶液度可能与公布值有所偏差，属于正常的批间细微差异现象。 请根据产品在不同溶剂中的溶解度选择合适的溶剂配制储备液；⼀旦配成溶液，请分装保存，避免反复冻融造成的产品失效。   制备储备液   浓度   溶液体积 质量   1mg   5mg   10mg 1mM 4.0048mL 20.0240mL 40.0481mL 5mM 0.8010mL 4.0048mL 8.0096mL 10mM 0.4005mL 2.0024mL 4.0048mL   生物活性 产品描述 一种 Cdc7-Dbf4 (DDK)/Cdk9 的双重抑制剂，IC50 值分别为 10nM 和 34nM。 靶点/IC50 Cdc7 (Cell-free assay) CDK9 (Cell-free assay) GSK-3β (Cell-free assay) CDK2 (Cell-free assay) CDK1 (Cell-free assay) 10nM 34nM 220nM 240nM 250nM   体外研究 PHA-767491 20倍选择性作用于Cdk1, Cdk2 和 GSK3-β,50倍选择性作用于MK2和Cdk5，100倍选择性作用于 PLK1 和 CHK2。PHA-767491 抑制多种人类细胞系增殖，IC50为从作用于SF-268 细胞的0.86μM 到 作用于K562细胞的5.87μM, 且按p53非依赖方式几乎显著诱导所有细胞凋亡，而5-FU 或Gemcitabine 只作用于一小部分细胞系。不同于现在的DNA合成抑制剂，5μM PHA-767491 阻断 DNA 复制开始而不是复制叉的进展，归因于Cdc7 激酶和Mcm2 在Cdc7依赖性Ser40 位点的磷酸化受特定抑制。 3μM PHA-767491 处理抗ABT-737的 OCI-LY1 和 SU-DHL-4 细胞，显著降低上调的Mcl-1水平，可能因为 Cdk9受抑制, 导致对ABT-737的敏感性恢复。 1μM PHA-767491作用于静态慢性淋巴细胞白血病(CLL)细胞，可观察到直接线粒体依赖性的促凋亡效果，EC50为0.34-0.97μM。5μM PHA-767491 处理 CD154 和IL-4刺激的增殖CLL细胞，通过抑制Cdc7而不是触发细胞死亡而废除DNA合成。   体内研究 PHA-767491 每天处理两次，持续5天，显著抑制HL60移植瘤生长，这种作用存在剂量依赖性，按20 mg/kg 和30 mg/kg剂量处理，TGI分别为50% 和92%,这种效果在A2780, Mx-1, 和 HCT-116移植瘤模型和 DMBA诱导的乳腺癌中也很显著, 与Cdc7受抑制相关，随后降低Mcm2在Cdc7依赖性Ser40 位点的磷酸化。 特征 PHA-767491是第一个通过控制 DNA 复制起始而不是延伸阶段而影响机制的抑制剂。    推荐实验方法(仅供参考) 激酶实验： 体外激酶实验 使用强阴离子交换实验测定PHA-767491 (IC50)抑制Cdc7 和 Cdk9的情况。对于每种酶，初步确定ATP的绝对Km值和特定底物，然后在最佳 ATP/33Pγ-ATP 混合物(2Km) 和底物 (5Km) 浓度进行每组实验。在含 50 mM Hepes pH 7.9, 15mM MgCl2,2mM β-甘油磷酸, 0.2mg/mL BSA, 1mM DTT, 3μM Na3VO4,2KmATP/33Pγ-ATP 混合物, 5Km Mcm2 (aa 10-294), 37nM 重组Cdc7/Dbf4，和浓度不断增高PHA-767491的buffer中进行 Cdc7激酶实验，终体积为 30μL, 在 25oC下温育1小时。使用 50nM 重组 Cdk9/cyclin T 在 50mM HEPES pH 7.5, 10mM MgCl2, 1mM DTT, 3μM Na3VO4, 2Km ATP/33Pγ-ATP 混合物, 5Km RNA聚合酶CDT 肽，和浓度不断增高PHA-767491的buffer中进行Cdk9激酶反应，终体积为30μL,在 25oC下温育1小时。温育后，加入150μL 树脂/甲酸盐 (pH 3.0)，终止反应，捕获未反应的33Pγ-ATP, 使其与溶液中磷酸化礼物分离。1小时后，50μL上清液转移到Optiplate 96 孔板上。加入 150μL Microscint 40后，在TopCount上计算放射性。   细胞实验:   细胞系 HeLa, MCF7, HCT-116, U2OS, A2780, K562, SF-539, SF-268, Ovcar8, SW480, COLO205, HCT-15, Jurkat, PC3, 和 NHDF 浓度 溶于DMSO,终浓度为~ 20μM 处理时间 24 或72 小时 方法 使用 PHA-767491处理细胞24 或 72小时。裂解细胞，使用耐高温萤火虫荧光素酶实验测定孔中ATP含量，用来衡量存活细胞数。通过含特定促发光底物的荧光素酶实验，测量 caspase-3 和 caspase-7的活化，衡量实验组和对照组的比率。通过流式细胞仪测量DNA复制，衡量核苷酸类似物BrdU渗透进DNA的量。   动物实验:   动物模型 皮下移植 HL60细胞的雌性SCID小鼠,皮下移植 HCT116细胞,A2780 或Mx-1细胞的雄性Hsd，无胸腺nu-nu 小鼠,和携带DMBA诱导的乳腺癌的雌性Sprague-Dawley大鼠 剂量 ~50mg/kg 给药处理 静脉注射或口服处理，每天两次。
保存条件：-20℃

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